Antioxidantes: radicales libres y sistemas de defensa antioxidante

feb 10, 2017   //   por Ismael   //   Antienvejecimiento, Artículos  //  Sin Comentarios

Antioxidantes: radicales libres y sistemas de defensa antioxidante

¿Qué son los radicales libres?

Los electrones forman parte de los átomos y moléculas; giran continuamente asociados en parejas, apareados, en torno a un núcleo, en regiones o zonas espaciales concretas llamadas orbitales. Cuando un átomo, ión, molécula o cualquier compuesto químico tiene uno o varios electrones no apareados en su orbital externo se convierte en un radical libre. Esta condición les confiere gran inestabilidad energética, transformándose en agentes altamente reactivos, con un gran poder oxidante y nocivo para las células.

Los radicales libres pueden tener carácter aniónico, catiónico o neutro, y su electrón no apareado puede pertenecer al oxígeno, nitrógeno, azufre u otro átomo, hablándose así de radicales libres del oxígeno, del nitrógeno, etc. Una característica fundamental de todos ellos es que tienen capacidad para transferir el electrón no apareado a otros compuestos, o bien tomarlo de ellos, generado así nuevos radicales y nueva inestabilidad, dando lugar a reacciones en cadena que se amplifican por los tejidos.

La mayoría de los radicales libres presentes en las células y fluidos del organismo se producen como consecuencia de metabolismo celular, a través un conjunto de procesos que utilizan el oxígeno para extraer, de forma gradual y controlada, la energía de los alimentos que consumimos. Casi el 5% del oxígeno que respiramos diariamente se convierte en un tipo particular de radical libre, el radical superóxido, que se forma por la reducción incompleta del oxígeno en la cadena respiratoria de las mitocondrias. También se generan radicales libres en el retículo endoplasmático y el citoplasma celular en una serie de reacciones biosintéticas y degradativas; por último, las células fagocíticas son otra fuente endógena de radicales libres que ellas mismas generan como parte de la respuesta de defensa a la agresión por bacterias, virus, agentes químicos, etc., estimulando aún más la respuesta inflamatoria. Además, numerosos agentes externos como las radiaciones ionizantes, diversas moléculas derivadas de los fenómenos de polución y contaminación ambiental, el humo del tabaco, diferentes compuestos tóxicos como pesticidas, venenos, algunos metales de transición como el hierro y el cobre, y ciertos fármacos como el paracetamol o la ciclosporina A, favorecen o inducen la generación de radicales libres y el daño oxidativo.

Los radicales libres, en principio, no suponen ningún problema para los seres vivos ya que el organismo dispone de varios sistemas de defensa, las defensas antioxidantes endógenas, encargadas de su neutralización. Sin embargo, cuando se rompe el equilibrio entre producción y neutralización, bien por aumentar la producción o disminuir la eficacia de las defensas antioxidantes, el exceso de radicales representa un serio peligro para las células pues actúan como agentes nocivos, extraordinariamente agresivos, oxidando a un gran variedad de macromoléculas celulares. Esta situación de predominio o exceso de radicales libres se conoce como “ESTRÉS OXIDATIVO”.

Efectos dañinos causados por los radicales libres

El estrés oxidativo puede producir alteraciones en la mayor parte de las moléculas orgánicas (ácidos nucleicos, proteínas estructurales y enzimáticas, lípidos, etc.), siendo los lípidos de las membranas celulares y de las lipoproteínas de la sangre especialmente susceptibles a la oxidación. Los radicales libres atacan los enlaces insaturados del colesterol y de los ácidos grasos mediante un proceso denominado peroxidación, en el cual se origina un radical lipídico que propaga y perpetúa el proceso oxidativo. Se producen, además, fenómenos de oxidación de las proteínas, con merma o pérdida de su función, y daño oxidativo del ADN, que puede dar lugar a alteraciones en la replicación y en la transcripción génica, las cuales se han relacionado con fenómenos de carcinogénesis. El ADN mitocondrial es también especialmente sensible al daño oxidativo pues, a diferencia del ADN nuclear, no está asociado a histonas, que ejercen una función protectora. Diversos estudios han asociado el daño oxidativo del ADN mitocondrial con los procesos de envejecimiento y con patologías neurológicas.

Por todo este amplio espectro de acciones deletéreas, se cree que los radicales libres están implicados en los mecanismos etiopatogénicos de más de 100 enfermedades degenerativas, entre la que cabe citar diversas patologías cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer y el parkinsonismo, hipertensión esencial, diabetes, artrosis, alteraciones inflamatorias, cataratas…, y otras relacionadas con el sistema inmunitario.

Sistemas de defensa antioxidante

El organismo ha adquirido a lo largo de la evolución mecanismos de defensa contra los radicales libres. Estos mecanismos intentan prevenir la producción de radicales libres, detener o retardar la reacción de oxidación en cadena que desencadena el radical, reparar los daños que causan a las macromoléculas o degradar las lesionadas. Los mecanismos antioxidantes suelen actuar de forma coordinada, ejercen su función en localizaciones subcelulares concretas, y se agrupan en dos sistemas de defensa antioxidante: sistema enzimático y sistema no enzimático.

El sistema antioxidante enzimático constituye la primera y mejor línea de defensa contra los radicales libres. Está integrado por tres enzimas principales que trabajan en cadena para desactivar selectivamente radicales libres: superóxido dismutasa, (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPx); otras tres enzimas, glutatión reductasa (GR), glutatión-S-transferasa (GST) y Γ-glutamil cisteinil sintetasa (GCS), sin ser estrictamente enzimas antioxidantes, colaboran indirectamente con la GPx ya que contribuyen a regular el pool intracelular de glutatión reducido (GSH), uno de los principales antioxidantes celulares no enzimáticos.

La SOD, de la que existen varios tipos en diversas localizaciones (mitocondrial, citosólica, fluidos extracelulares), cataliza la destrucción del radical superóxido, formando peróxido de hidrógeno como producto de una reacción que es acelerada unas diez mil veces por la SOD. Existen tres formas moleculares: SOD-1, que actúa en el citosol y requiere cobre y zinc; SOD-2, en la mitocondria y precisa de manganeso, y la SOD-3, localizada en el espacio extracelular y precisa de cobre y zinc. La CAT y GPx neutralizan el peróxido de hidrógeno y los peróxidos lipídicos. La CAT contiene hierro en su sitio activo y se localiza en los peroxisomas (o en el citosol de los glóbulos rojos); en células sin peroxisomas es una enzima citosólica; además del peróxido de hidrógeno es capaz de neutralizar peróxidos lipídicos, transformándolos en alcoholes inertes. La GPx es la enzima más importante para eliminar peróxidos en las células de los mamíferos, desarrollando múltiples funciones para la protección de los tejidos frente al daño oxidativo, preservando el ambiente intracelular en un estado reducido; necesita GSH como cofactor, el cual, en presencia de radicales libres, se oxida bajo el control de la enzima convirtiéndose en glutatión oxidado (GSSG). A pesar de que, por sí mismas, ninguna de las tres enzimas es capaz de impedir la acción de uno de los radicales libres más agresivos y nocivos que se conocen, el radical hidroxilo, sin embargo, su acción conjunta sí puede hacerlo, al evitar que la combinación o acción de otros radicales generen este último. Finalmente, la GR regenera los depósitos intracelulares de GSH, a partir de GSSG y poder reductor, el NADPH. La GST cataliza la conjugación de xenobióticos, radicales libres y toxinas con GSH y, por último, la GCS es la enzima limitante en la biosíntesis hepática del GSH.

La manipulación genética en algunas especies ha permitido obtener información acerca de las funciones de estas enzimas. Así, en mutantes de la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, que sobrexpresan las proteínas con actividad SOD y CAT, se ha comprobado que las mutantes son mas resistentes al estrés oxidativo y tienen mayor longevidad que las moscas normales. Como el gen de la SOD se localiza en el cromosoma 21, algunos autores han sugerido que el envejecimiento precoz asociado al síndrome de Down podría deberse a una sobrexpresión de esta enzima, sin el aumento compensatorio de la actividad CAT y la GPx. Resultados similares se han observado en el nemátodo Caenorhabditis elegans: una mutación en un gen, el gen age-1, relacionado con la defensa antioxidante, es capaz de aumentar un 65% la esperanza de vida del nematodo.

El sistema antioxidante no enzimático está integrado por una serie de sustancias que, aun estando presentes a bajas concentraciones, en presencia de compuestos oxidables (como ADN, proteínas o lípidos), se oxidan antes que éstos, y retrasan, inhiben, amortiguan o previenen su oxidación, la producción de radicales libres o los efectos deletéreos de éstos. El sistema antioxidante no enzimático incluye una larga serie de compuestos de bajo peso molecular, siendo los más importantes el glutatión reducido, la vitamina E (α-tocoferol), la vitamina C (ácido ascórbico y la vitamina A (trans-retinol/ß-caroteno). Además, los flavonoides, ácidos fenólicos, ácido α-lipóico, ácido úrico, bilirrubina, algunos azúcares y aminoácidos, coenzima Q o ubiquinona y varios derivados de ésta y una hormona, la melatonina, también forman parte de los antioxidantes no enzimáticos. El manganeso, selenio, cobre, hierro y otros minerales, al ser parte del sitio activo de las enzimas antioxidantes, juegan un papel importante en la defensa mediada por enzimas, sin ser verdaderos antioxidantes.

En un estudio realizado por nuestro grupo en 400 personas mayores sometidas a estrés oxidativo funcional -inducido por la práctica de ejercicio físico-, hemos observado que la ingesta diaria, durante dos años, de una bebida funcional enriquecida con vitaminas E, C y A (Biofrutas®), reduce, bloquea o amortigua: el estrés oxidativo, la lipoperoxidación, la oxidación de proteínas y ADN y estimula la actividad de las enzimas SOD, CAT, GP y GR.

Rafael Jimenez

Doctor en Biología por la Universidad de Granada. Es Catedrático de Fisiología de la Universidad de Salamanca, adscrito a la Facultad de Farmacia desde 1985 y Subdirector del Departamento de Fisiología y Farmacología de la Universidad de Salamanca. Ha recibido el Premio de Investigación de la Asociación Espańola de Biopatología Clínica/Refence en 1990

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